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High doses vitamin D may prevent or treat COVID-19 - June 2020

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El suplemento con altas dosis de vitamina D podria representar una alternativa promisoria para prevenir o tratar la infeccion por COVID-19

Clin Investig Arterioscler. 2020;xxx(xx):xxx-xxx
CUNICA E INVESTIGACION EN ARTERIOSCLEROSIS
Jose Luis Mansura, Carlos Tajerb, Javier Marianib, Felipe Inserrac, Leon Ferderc y Walter Manuchad,e,*
a Centro de Endocrinologia y Osteoporosis, La Plata, Buenos Aires, Argentina
b Hospital de Alta Complejidad El Cruce, Buenos Aires, Argentina
c Universidad Maimonides, Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina
d Instituto de Medicina y Biologfa Experimental de Cuyo (MBECU), CCTMendoza, CONICET, Mendoza, Argentina
e Laboratorio de Farmacologia Experimental, Basica y Traslacional, Area de Farmacologia,
   Facultad de Ciencias Medicas, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina

Si bien carecemos de suficiente evidencia quejustifique suplementar con vitamina D en la prevencion y/o tratamiento de la infeccion por COVID-19, a la fecha resulta cada vez mas factible que esta hipotesis sea valida. Dos mecanismos basicos generales deberfan ser con- siderados. Uno serfa la accion antiinfecciosa e inmunomoduladora que ejerce mejorando las barreras intercelulares por estfmulo de la inmunidad innata, asf tambien por modulacion de la inmunidad adaptativa. Tambien, la vitamina D reduce la produccion de citoquinas inflamatorias como IL-2 e interferon gamma (INF-7). Mas recientemente se han demostrado multiples efectos pleiotropicos sobre las acciones de la vitaminaD a nivel antiinflamatorio e inmunomodulador. Esto explica resultados positivos en estudios con influenza, coronavirus y otras infecciones res- piratorias. Se ha descrito relacion inversa entre niveles sericos de vitaminaD y prevalencia de patologfa infecciosa respiratoria. De interes, otro abordaje mecanfstico responde a conside- rar la inhibicion del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que se exacerba en la infeccion por COVID-19 debido a que el virus se une a la enzima ECA2, quedando disponible mas angio- tensinaII para causar dano. La vitamina D inhibe mediadores del SRAA —presente en todas las celulas del organismo—,yal inhibir laactividad ECA y aumentarla ECA2, disminuye losniveles de angiotensina II. Presentamos estudios con propuestas de dosis recomendadas de vitamina D, y aunque no quede concretada una unica gufa, los posibles beneficios son promisorios. Final- mente, el proposito de la presente revision es compartir esta idea con profesionales de la salud para encender el debate y llamar a la reflexion crftica, de modo tal que se pueda contribuir con el emprendimiento de disenos clfnicos adecuados para validar los beneficios de utilizar altas dosis de vitamina D en beneficio de la salud publica, sobre todo en tiempos de esta emergencia por COVID-19.

Vitamin D high doses supplementation could represent a promising alternative to prevent or treat COVID-19 infection

Although we lack enough evidence to justify supplementing with vitaminD in the prevention and treatment of COVID-19 infection, it is increasingly feasible that this hypothesis is valid. Two general underlying mechanisms should be considered. One would be the anti- infectious and immunomodulatory action that it exerts by improving intercellular barriers by stimulating innate immunity, as well as by modulating adaptive immunity. Also, vitamin D reduces the production of inflammatory cytokines, such as IL-2 and interferon-gamma (INF-7). More recently, multiple pleiotropic effects have been demonstrated on the actions of vitamin D at the anti-inflammatory and immunomodulatory level with positive results in studies with influenza, coronavirus, and other respiratory infections. An inverse relationship between serum vitamin D levels and the prevalence of the respiratory infectious disease has been described. Of interest, another mechanistic approach responds to considering the inhibition of the renin-angiotensin- aldosterone system (RAAS), which is exacerbated in COVID-19 infection because the virus binds to the enzyme ACE2, making more angiotensin II available to cause damage. Vitamin D inhibits mediators of RAAS present in all cells of the body and by inhibiting ACE activity and increasing ACE2, it lowers angiotensin II levels. We present studies with proposals for recommended doses of vitamin D, and although a single guideline is not specified, the possible benefits are promising. Finally, the purpose of this review is to share this idea with health professionals to ignite the debate and call for critical reflection, so that it can contribute to the undertaking of more and better clinical designs to validate the benefits of using high doses of vitamin D for the benefit of public health and especially in times of crisis for COVID-19.

Introduccion

En los ultimos meses se han implementado multiples estrate- gias terapeuticas —algunas con base cientifica y otras hasta empiricas— para el abordaje de la afectacion pandemica por COVID-19y que incluyen farmacos antirretrovirales, cor- ticoides, inmunomoduladores, entre otros. De interes, los tratamientos empiricos tienen su base racional debido a la urgencia del caso y tambien a la falta de evidencia clinico- farmacologica para la COVID-19. No obstante, resulta clave recordar que el empirismo enfatiza el papel de la experien- cia y la evidencia y, por lo tanto, construye tarde o temprano al rigor de la evidencia medica o medicina basada en la evi- dencia. En este sentido, a la fecha, carecemos de suficiente evidencia (varios estudios clinicos) que avale los beneficios de implementar altas dosis de vitamina D en la poblacion y/o en pacientes expuestos al SARS-CoV-2. Sin embargo, la validacion de la hipotesis parece cada vez mas proxima.
En rigor, es conocido que los receptores de vitamina D (VDR) existieron en organismos muy primitivos que carecian de un sistema dermico apropiado para sintetizar su ligando especifico, la vitamina D. Tambien, estos organismos carecian de aparatos como el osteoarticular, cardiovascular,
rinones e inclusive pulmones1. Consecuentemente surge el planteamiento de cual seria su proposito, y una primera aproximacion de respuesta seria la de formar parte de un complejo sistema de defensa. Los VDR fueron originalmente descritos dentro de las celulas a nivel citoplasmatico, pero luego y de especial interes, tambien se los hallo en algunas organelas fundamentales como las mitocondrias2,3. Esta inedita localizacion reforzo la nocion de efectos no genomi- cos para la vitamina D, sobre todo si consideramos que sus acciones mas conocidas (tanto genomicas como no genomi- cas) son el producto de la interaccion hormona-receptor a nivel citoplasmatico. Esta union que sufre regulacion forma un complejo factor de transcripcion que, translocado al nucleo celular, produce la modulacion de multiples genes mediadores del metabolismo fosfocalcico4,5.
Para destacar, mas de dos decadas atras fue descrita una diversidad de acciones para la vitamina D que incluian tanto las relacionadas con el metabolismo fosfocalcico como otras «pleiotropicas» y que incluian la inhibicion de la proli- feracion de celulas cancerosas, efectos sobre la secrecion hormonal y supresion de la proliferacion de celulasT, asi como tambien la modulacion de ciertas citocinas6. En este sentido, mas recientemente se demostro que la vitamina D y sus metabolitos participan activamente en la regulacion de las respuestas inmunes innatas y adaptativas, por lo que su deficiencia se asocia con una serie de infecciones autoinmu- nes y alergicas7. Estos hallazgos justifican las elucubraciones sobre los antecedentes evolutivos y dan soporte a la idea de que probablemente su rol primario sea el de defensa celular y tisular a traves de mecanismos inmunologicos y/o la regulacion de procesos inflamatorios. Adicional- mente, la evolucion tambien le posibilito interaccionar con otros sistemas fundamentales en el mantenimiento de la homeostasis celular. Asi, la vitaminaD se contrapone y/o modula las vias de senalizacion de otro sistema ancestral, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), carac- terizado por regular el medio interno y la hemodinamia en organismos superiores, pero y de central interes para la presente revision, tambien funciona como un complejo sistema proinflamatorio1. Por ello, no resulta casual que la mayoria de las celulas de mamiferos expresen tanto VDR como recep- tores y enzimas del SRAA. La vitaminaD, sus metabolitos y receptores por un lado, y el SRAA por el otro, representarian las dos caras de una misma moneda —el mantenimiento del delicado equilibrio de defensa celular—, siendo mediadores de procesos proinflamatorios y antiinflamatorios.
Paralelamente, a la existencia de VDR en casi todas las celulas del organismo, y no solo a nivel renal, tambien se ha demostrado la presencia de la enzima 1-a-hidroxilasa, lo que sugiere cierta independencia entre los niveles circu- lantes de vitamina D respecto de los niveles intracelulares8. Este concepto complejiza la comprension sobre el valor diag- nostico/pronostico de las determinaciones de vitaminaD circulante y su posible implicacion en enfermedades no cla- sicamente relacionadas con la vitamina D como el cancer, la esclerosis multiple y la preeclampsia, entre otras9.
Acciones de la vitaminaD vinculadas al eje infeccion, inflamacion, respuesta inmune y lesi6n de 6rganos blanco
VitaminaD como hormona antiinfecciosa e inmunomoduladora
Como previamente fuera mencionado, la vitamina D puede disminuir el riesgo de infecciones por diversos mecanis- mos, que incluyen el de participar en la integridad de una barrera fi’sica y mejorar la inmunidad innata celular y/o la adaptativa10.
El efecto de barrera se ejerceria mediante la estimu- lacion de genes que codifican proteinas relacionadas con la integridad y las uniones celulares tales como ocludina (uniones estrechas), conexina43 (uniones gap) y caderinaE (uniones adherentes)11. Al respecto, cabe aclarar que en general los virus alteran la integridad de esas barreras, lo que aumenta su grado de infectividad12, y por ello resulta promisoria la actividad de mantener Integra la barrera celular demostrada para la vitamina D.
Por otro lado, y con relacion al sistema inmune pro- piamente dicho, se ha podido establecer que celulas especializadas en defensa como macrofagos, monocitos, celulas dendriticas, linfocitosT yB expresan VDR y enzimas para la sintesis de vitaminaD13,14. El estimulo que ejerce la vitamina D sobre la inmunidad innata celular se
realiza mediante la induccion de peptidos antimicrobianos como catelicidina y beta-2-defensina. Catelicidina altera las membranas y actua sobre bacterias, virus, hongos y hasta el bacilo de Koch; ademas, contribuye a disminuir la denominada «tormenta de citoquinas» que ocurre en infecciones virales severas como las descritas para COVID-1915, inhibiendo la produccion de citoquinas proinflamatorias de celulas Th1 como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- a) y el interferon gamma (INF-7)16. Por su parte, el peptido humano beta-2-defensina es producido por celulas epitelia- les y presenta una potente actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativas y Candida, lo que ha permitido pos- tular que beta-2-defensina podria contribuir a reducir la frecuencia de infecciones en la piel y —de interes para esta revision— en el tejido pulmonar17.
Con relacion a la vitamina D y su accion sobre la inmu- nidad adaptativa, esta se realiza por supresion de las respuestas mediadas por celulas T helper tipo 1 (Th1), redu- ciendo la produccion de las citoquinas proinflamatorias como interleucina-2 (IL-2) e INF-718. Asimismo, promueve la produccion de citoquinas antiinflamatorias por las celulas Th2, colaborando con la inhibicion de Th1, y la induccion de celulas regulatoriasT.
En consideracion de los antecedentes citados, resulta oportuno mencionar que multiples estudios han podido demostrar que las personas con enfermedades cronicas tie- nen menores niveles de vitaminaD en relacion con los sujetos sanos. Inclusive se ha discutido si el deficit es causa o consecuencia de estas afecciones (la vitaminaD puede ser consumida en su papel de defensa frente a la injuria). No obstante, lo que resulta contundente a la luz de la evidencia es que existe una fuerte asociacion entre el deficit y la presencia de enfermedades no clasicas para el espectro de la vitamina D. Con respecto a los estudios de suplementacion contra placebo, son escasos y la mayoria de ellos fueron realizados con dosis bajas, durante lapsos de tiempo breve, o en sujetos saludables con valores nor- males de vitaminaD. Estos disenos dificilmente pudieron establecer beneficios, mientras que, como era de suponer, no demostraron diferencias y/o algun beneficio al comparar individuos de condiciones semejantes19,20. Sin embargo, se ha reportado relacion inversa entre el status de la vitamina D y la ocurrencia de diversas enfermedades virales (dengue, hepatitis, herpes virus, influenza, virus sincitial respiratorio, rotavirus, infecciones del tracto respiratorio alto, entericas, urinarias, neumonia, otitis media, vaginitis, sepsis, hepatitis y VIH21.
VitaminaD e infecciones virales Gripe (influenza estacional)
El virus de la influenza afecta al tracto respiratorio por infeccion viral directa o por dano a la respuesta del sis- tema inmune. Ademas, se ha reportado que un tercio de los pacientes hospitalizados con influenza confirmada des- arrollan neumonia, y esto fue mas prevalente en ninos y ancianos, o en pacientes pulmonares cronicos, cardiacos, fumadores o inmunocomprometidos22. Se conoce que la supervivencia del virus es mayor en las estaciones con bajas temperaturas, pero ademas se ha sugerido que el aumento de la incidencia en invierno puede responder tambien a la menor radiacion solar y, consecuentemente, a un inferior nivel de vitaminaD23. Luego, y como resultado de un pobre nivel de vitamina D, serian sintetizados menos pep- tidos endOgenos con propiedades antibiOticas (defensinas y catelicidinas) como los citados previamente. Al respecto, la produccion de catelicidina es dosis-dependiente del nivel de vitamina D. Mas especificamente, se establecio que 30 ng/ml de vitamina D son requeridos como minimo para la optima induccion de catecilidina24. Este mismo nivel de vitaminaD fue establecido como valor de corte (Third National Health and Nutrition Examination Survey) para menor incidencia de infecciones respiratorias altas25.
Posteriormente, en 2018 se reviso el rol de la vitaminaD en la influenza, y como resultado del analisis en estudios de suplementacion contra placebo, utilizando distintas metodologias y posologias, se pudieron esta- blecer resultados positivos en la mayoria de ellos26-28. Ademas, el estudio GrassrootsHealth, basado en cues- tionarios a 12.605 participantes donde se confrontaba la presencia o no de sindrome gripal en los ultimos 6meses y medicion de vitamina D, establecio que los individuos con niveles del orden de los 60 ng/ml de vitamina D o valores superiores presentaron un riesgo un 43% menor de enfermedades como influenza en relacion con los que tenian valores iguales o inferiores a 20ng/ml (p<0,0001)29 (https://www.grassrootshealth.net/project/our-scientists/).

Infecciones por coronavirus

Los virus como influenza y coronavirus producen infecciones especialmente en invierno, pudiendo ser particularmente graves y hasta mortales por neumonias. Asi, durante la actual pandemia por COVID-19 se ha postulado una promi- soria hipotesis sobre mayor casuistica y muertes en regiones donde el nivel promedio de vitaminaD resulta bajo30. En acuerdo, durante el invierno chino los casos fatales fueron mayores a mayor edad (14,8% para individuos de 80anos o mas), mas en hombres que en mujeres (2,8% vs. 1,7%) y mas frecuente con comorbilidades (mayor edad, mas enferme- dades cronicas).
Pero tambien existen otras variables de interes para analizar, como la etnica. Actualmente las tasas de morbi- mortalidad por COVID-19 en individuos afroamericanos o negros son las mas altas en muchos lugares del mundo. Especificamente, una encuesta sobre la comunidad estadou- nidense y la Universidad Johns Hopkins indico que la tasa de infeccion es mas del triple y la tasa de mortalidad es 6 veces mas alta en los condados con predominio de personas negras que en aquellos con mayorias blancas31. Cabe desta- car que si bien este hallazgo podria responder a multiples factores confundidores, como la variable socioeconomica, resulta innegable el dato objetivo de saber que los afroa- mericanos presentaban niveles sericos bajos de vitamina D respecto a la poblacion de raza blanca32. Destaca el hecho que dentro de la etnia afroamericana se pudo establecer una mayor casuistica en estados con menor exposicion solar y con mas frio.
En consecuencia, la li’nea de razonamiento nos orienta a inferir que en todos los casos donde existan niveles de vitamina D bajos o muy bajos se veran favorecidos los meca- nismos mediante los cuales virus como el de la influenza y el coronavirus podran alterar con mayor facilidad el epitelio pulmonar a traves de una mayor produccion de citocinas Th1 como parte de la respuesta inmune innata a la propia infec- cion viral16. Del mismo modo, bajos niveles de vitaminaD favorecerian la liberacion de INF-718, resultando en ultima instancia responsable de la injuria en la fase tardia de la patologia por SARS-CoV-233. Aqui la denominada «tormenta de citoquinas», favorecida por el deficit de vitamina D, com- plicara aun mas estas infecciones virales, como lo reportado para COVID-19, donde se producen verdaderos estallidos de las citocinas Th2 (IL-4 e IL-10)15.
No obstante los recientes hallazgos sobre posibles efec- tos antivirales de la vitamina D, sus complejos mecanismos aun resultan poco conocidos en profundidad. Esto responde a la intrincada relacion establecida entre las infecciones virales y la vitaminaD, que incluye, entre otros facto- res, la induccion del estado antivirico, las caracteristicas inmunorreguladoras funcionales, la interaccion con factores celulares y virales, la induccion de autofagia y apoptosis, alteraciones geneticas y epigeneticas. Al parecer la vitamina D interfiere de manera transitoria en las vi’as de sennalizacion intracelular viral, provocando un efecto modu- lador esencial en la transcripcion del gen viral21.

Acciones antiinflamatorias y antioxidantes de la vitaminaD a nivel pulmonar

Las celulas epiteliales pulmonares tienen una alta expre- sion de la enzima 1-a-hidroxilasa, lo que permite la sintesis local de 1,25-dihidroxivitamina D, la forma mas activa de vitamina D, tambien llamada calcitriol. El calcitriol inhibe la produccion y la secrecion de muchas citocinas de las celulas del musculo liso bronquial, como el factor de cre- cimiento derivado de plaquetas, RANTES (regulador en la activacion de celulasT normales expresadas y secretadas) y metaloproteinasas de matriz, lo que conduce a una reduc- cion de la proliferacion y de la inflamacion en las celulas del musculo liso pulmonar. La vitamina D estimula la sintesis de IL-10 por las celulas CD4+, CD25+, Foxp3+ y T-reguladoras. Al mismo tiempo inhibe la activacion de las celulas dendri- ticas regulando negativamente la expresion de CD80/86 y CD40. Ademas, y como previamente se hiciera mencion, la vitamina D estimula la expresion de catelicidina y muchas otras moleculas antiinfecciosas34,35.
La suplementacion con 1,25-dihidroxivitamina D suprime el reclutamiento de eosinofilos y linfocitos en las vias respi- ratorias, disminuye la produccion de IL-4 de las celulasT e inhibe la migracion de las celulasT atenuando la respuesta inflamatoria36. Ademas funciona como adyuvante para otras terapias, como la inmunoterapia contra alergenos37. La administracion simultanea de vitamina D y dexametasona en pacientes asmaticos resistentes a los esteroides aumento la sintesis de IL-10 a niveles similares a los encontrados en pacientes sensibles a los esteroides tratados solo con dexametasona38.
Tambien se ha descrito la reduccion significativa de los niveles sericos de IgE y eotaxina en un modelo de asma por el tratamiento con vitamina D39. Ademas, disminuyo la infil- tracion de celulas inflamatorias en las vias respiratorias, los niveles sericos de IL-6, el TNF-a y la IL-1p, asi como tambien la expresion de la proteina apoptotica asociada a Bcl2, caspasa3, TLR4, NF-kB y NF-kB p65 fosforilada. Con- secuentemente, la vitaminaD elevo los niveles sericos de IL-10 reduciendo la respuesta inflamatoria y apoptotica en ese modelo de raton asmatico40. De interes, la vitaminaD suprimio la sintesis de 8-isoprostano (8-iso), de IL-6 y de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos en celulas epiteliales bronquiales humanas expuestas a par- ticulas contaminantes. Ademas, aumento la expresion del gen de la via antioxidante G6PD y los niveles de glutation oxidado, por lo que se infiere que la vitamina D parece pro- teger pulmones y vias respiratorias en la patologia asmatica a traves de sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes41.
En un modelo murino de inflamacion pulmonar inducida por bleomicina el calcitriol redujo la inflamacion pulmo- nar temprana al atenuar la infiltracion de celulas inmunes, reprimir la secrecion de citocinas inflamatorias, bloquear la translocacion nuclear del factor nuclear kappaB (NF-kB) p65, inhibir la fosforilacion de p38 MAPK pulmonar y proteina quinasaB (Akt), atenuando la actina alfa del musculo liso (un marcador para la transicion epitelial-mesenquimatosa en los pulmones, que promueve la fibrosis), y disminuyo la fosforilacion del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-pi) regulada por aumento y Smad42. El calcitriol tam- bien causo una reduccion del 40% en el reclutamiento de neutrofilos a los pulmones en un modelo animal de lesion pulmonar aguda. Este efecto antiinflamatorio de la vita- mina D puede estar mediado por la inhibicion de la secrecion de IL-8 a nivel pulmonar43.
La administracion de vitamina D a ratas neonatas con lesion pulmonar inducida por hiperoxia (como modelo de dis- plasia broncopulmonar) causo la atenuacion de esta lesion a traves de varias acciones protectoras, como preservar la integridad de la estructura pulmonar, disminuir la infla- macion al regular negativamente la activacion de TLR4, reduciendo la deposicion de la matriz extracelular y la inhibicion de la apoptosis de las celulas pulmonares44. La vitamina D tambien ha demostrado tener efectos inmuno- moduladores y antiinflamatorios en el tratamiento de la fibrosis quistica de las vias respiratorias, ya que reduce la expresion de CD279 (PD-1) en las celulasT CD4+ y CD8+. Ademas, la vitamina D disminuyo la frecuencia de CD8+ T y celulasTinvariantes asociadas a la mucosa que co-expresan los marcadores de activacion de CD38 y el antigeno D de los leucocitos humanos. Por lo tanto, el tratamiento con vitamina D evitaria la progresion del dano pulmonar asociado con la fibrosis quistica de las vias respiratorias45.
El estres oxidativo que causa el humo del tabaco empeora la progresion de la enfermedad pulmonar obstructiva cro- nica (EPOC). En este sentido, la vitaminaD tambien se ha propuesto como un antiinflamatorio y antioxidante natural capaz de mejorar el pronostico de esta patologia pulmo- nar en pacientes fumadores46. De hecho, se ha observado que los pacientes con EPOC tienen niveles plasmaticos mas bajos de vitamina D que los pacientes sanos, lo que sugiere una posible correlacion entre una defensa antioxidante defi- ciente y el desarrollo de esta enfermedad pulmonar47. De interes central para el presente trabajo de revision, hace algunos anos nuestro grupo planteo la discusion sobre una pandemia mundial de deficiencia de vitamina D como una posible explicacion a la elevada actividad inflamatoria celu- lar inducida por el SRAA1. La discusion original involucro un numero significativo de patologias, principalmente cardio- vasculares, pero todas ellas de base inflamatoria similar. En la actualidad, con el enfoque central en la inflamacion
pulmonar aguda causada por COVID-19, el estudio longitudinal irlandes sobre el envejecimiento (TILDA2020) refuerza la idea de que una suplementacion adecuada de vitamina D, especialmente en personas mayores, puede ser beneficiosa para la poblacion de grupos vulnerables durante este brote pandemico por COVID-1948. En este sentido, la vitaminaD inhibe a la proteina Skp2, que juega un papel central en el mecanismo de replicacion viral del COVID1949 y que utiliza el bloqueo de la autofagia para su acelerada replicacion e infectividad. El virus induce a la ya mencionada Skp2, que a su vez inactiva a la Beclina1, un componente esencial del proceso autofagico (fig. 1).

VitaminaD, COVID-19y SRAA

La infeccion por coronavirus produce un riesgo elevado de complicaciones y mortalidad en los ancianos, hiper- tensos, diabeticos o pacientes que padecen enfermedades cardiacas o pulmonares previas. Los informes iniciales de la evolucion de los pacientes en China, donde estallo la epidemia, mostraron que los pacientes con las condicio- nes clinicas mencionadas anteriormente tenian entre tres y cuatro veces mas complicaciones respiratorias, hospitaliza- ciones y mortalidad que los que no tenian tales condiciones preliminares50,51.
Una de las complicaciones mas frecuentes es la hiperten- sion arterial, y como factor de riesgo relevante condujo a diferentes especulaciones. En este sentido, y con resultados provenientes desde las ciencias basicas, se propuso como hipotesis que los medicamentos que bloquean al SRAA (inhi- bidores de la enzima convertidora de angiotensina IECA y los bloqueantes de receptores de angiotensinall BRA) podrian aumentar el riesgo para los pacientes con COVID- 19. Esto se fundamentaria en su mecanismo de accion, que aumentaria la produccion de la enzima convertidora de angiotensina tipo2 (ECA2)52. El trabajo experimental demostro que el uso de estos farmacos aumenta los nive- les de ECA253. ECA2 es el receptor al que los coronavirus, tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 (COVID-19), se unen para ingresar a la celula54,55. La hipotesis planteada por los autores y declarada nuevamente en una carta editorial mas reciente es que el aumento de ECA2 podria aumentar la carga viral, lo que a su vez explicaria el aumento de la morbimortalidad.
Tal hipotesis no prospero debido, entre otros aspectos, a que los primeros informes de China no declararon si los pacientes infectados que recibieron medicamentos del tipo IECA/BRA tuvieron una peor evolucion en su curso clinico. De hecho, hasta la fecha se carece de datos que mues- tren una relacion causal entre el aumento de ECA2 y el aumento de la mortalidad por COVID-19. Los estudios dispo- nibles no describen si los pacientes recibian IECA/BRA,ysolo por informacion indirecta se puede inferir que aproximada- mente un 33% de ellos estaban bajo dichos tratamientos. Tampoco se ha demostrado que la hipertension, e inclusive la diabetes, fueran predictores de riesgo independientes56.
Las sociedades cientificas internacionales muy criterio- samente acordaron que no hay evidencia que sugiera que se deban modificar los tratamientos con bloqueadores SRAA, de modo tal que se acepta que la interrupcion del tratamiento conlleva un riesgo muy alto. De hecho, si existe evidencia de
Figura 1 La figura resume de manera simple las principales vias implicadas en la evolucion clinica a nivel pulmonar de pacientes COVID-19 positivos, su correlato con los receptores ECA/ECA2, y como su desacople condicionarfa una mala evolucion a nivel pulmonar. Por otro lado, se esquematizan tanto el bloqueo de SRAA como la implementaciOn de vitamina D, destacando el impacto potencial de vitamina D en el restablecimiento de vias de senalizaciOn y la posible mejor evoluciOn clinica pulmonar del paciente COVID-19 positivo.
lo contrario, y convalida la decisiOn de dichas sociedades. En efecto, se estudiaron pacientes hipertensos hospitaliza- dos por COVID-19, y el uso de IECA/BRA se asociO con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas en compara- ciOn con los pacientes no tratados con IECA/BRA. Los autores reconocen que la interpretaciOn del estudio debe contem- plar posibles factores de confusiOn; sin embargo, concluyen que es poco probable que el uso de IECA/BRA se asocie con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes COVID-19 positivos57.
En contraposiciOn a la hipOtesis del no uso de IECA/BRA en hipertensos, otros autores han propuesto una perspectiva diferente. Aqui la hipOtesis seria una posible acciOn pro- tectora de los bloqueadores del SRAA en la infecciOn por COVID-1958,59. En acuerdo, se han registrado dos ensayos clinicos, aun no iniciados, para evaluar la acciOn de losar- tan en el curso de la infecciOn viral (# NCT04312009 y # NCT04311177Clinicaltrials.gov).
La hipOtesis sobre la utilidad de los bloqueadores SRAA tambien proviene de la mecanistica que utiliza el virus para ingresar a la celula mediante los receptores ECA2 y la conco- mitante reducciOn de los niveles intracelulares de ECA2. La ECA2, a diferencia de la enzima convertidora de angioten- sina (ECA) clasica, degrada la angiotensina II de modo que la reducciOn inducida por el virus agrava la acciOn patogenica de la mayor concentraciOn de angiotensina II en el pulmOn60. Los niveles de ECA2 ejercen una acciOn protectora sobre el parenquima pulmonar. Al respecto, existe evidencia de que niveles elevados de ECA2 a nivel del tejido pulmonar son relevantes en el proceso de defensa contra las infeccio- nes virales respiratorias. El mecanismo dilucidado seria que ECA2 disminuye la liberaciOn masiva de citocinas y el conse- cuente infiltrado inflamatorio que conduce a las conocidas complicaciones respiratorias graves61. En consecuencia, la sugerencia inicial de descontinuar los bloqueadores de SRAA puede ser una estrategia contraproducente para la evolu- ciOn del paciente, y esto no solo al desestabilizar sus niveles de presiOn arterial en un momento clinico complejo sino tambien a traves del posible riesgo de eliminar el factor protector de un aumento de ECA2 en la patogenesis pulmonar por COVID-19.
Paralelamente, existe otra forma de contrarrestar la con- secuente exaltaciOn del SRAA, especialmente mediante la inducciOn de la ECA2. Esto puede lograrse mediante la admi- nistraciOn de dosis apropiadas de vitaminaD. Los niveles mas altos de cualquiera de los elementos estan inversa- mente asociados con los niveles mas bajos del otro. Existe abundante evidencia de que la administraciOn de vitamina D atenua la actividad del SRAA a nivel circulante, pero nota- blemente mas a nivel tisular e intracelular1. De esta manera, la vitamina D bloquearia la cascada inflamatoria por reducciOn de la actividad del SRAA62.
La vitamina D reduce la actividad de ECA y aumenta la actividad de ECA2, lo cual tiene un efecto protector a nivel pulmonar, restaurando el equilibrio ECA/ECA2. Esta restau- raciOn del equilibrio mediada por la vitamina D ha resultado clave en la reducciOn de los eventos respiratorios en mode- los experimentales63. Los bajos niveles de vitamina D estan asociados con un aumento de las infecciones respiratorias. En ensayos clinicos controlados la administraciOn de vitaminaD tambien ha demostrado un efecto protector sobre las infecciones en sujetos sanos y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crOnica (EPOC)26,64-67.
De interes particular, se han publicado diferentes ensayos sobre el tema y tambien revisiones sistematicas a traves de metaanalisis. En su mayoria informan beneficios en la reducciOn de afecciones respiratorias, y varios de ellos usaron suplementos de vitaminaD68-77. Tambien se han reportado beneficios potenciales recientemente en infecciones por el virus del dengue78,79 (fig. 1).

Conductas sugeridas acorde a los niveles de vitaminaD

Al respecto, se ha demostrado que el grado de proteccion contra infecciones aumenta a medida que aumentan los niveles de vitamina D, pero esta relacion no ha permitido establecer aun un nivel de corte adecuado. No obstante, un estudio observacional reporto que valores de 38ng/ml resultan apropiados para disminuir el riesgo de infeccio- nes respiratorias agudas virales80. Por otro lado, algunos autores sugieren mantener un nivel de vitamina D de por lo menos 30ng/ml o incluso mantenerlo en un rango entre 40 y 60ng/ml para reducir los procesos infecciosos. Asi se pudo establecer que las infecciones intrahospitalarias posquirur- gicas fueron tres veces mayores con valores de vitamina D inferiores a 30ng/ml81, y que estas infecciones disminuian un 33% por cada 10ng/ml de incremento en los niveles de vitamina D82.
Conforme con la evidencia medica, la conducta clinica habitual sugiere que ante un deficit severo de vitamina D se debe establecer un esquema terapeutico en dos etapas: la primera con una alta dosis de carga y luego otra menor de mantenimiento83. En este sentido, se ha reportado el uso de la denominada «dosis de carga» de vitaminaD para llegaraunnivelobjetivoendondesepuedelograrunacon- centracion plasmatica de vitamina D de 30 ng/ml empleando distintos regimenes posologicos (diaria, semanal, quincenal, mensual). De interes, en pacientes con elevacion de marca- dores inflamatorios como los obesos se ha establecido que el aporte necesario debe ser de 2 a 3 veces superior al esta- blecido para la poblacion general, y ante sobrepeso, por lo menos 1,5 veces superior a la poblacion general84.
Las emergentes circunstancias actuales de pandemia por COVID-19 requieren conductas terapeuticas de base cien- tifico/racional e inclusive, como se menciono previamente, empiricas. Con respecto a lo que se conoce de la vitamina D, resulta aun escaso su protagonismo, pero paulatinamente contamos con mas datos que la avalan como estrategia adyuvante para intentar brindar una rapida y efectiva pro- teccion frente el riesgo de infeccion por el SARS-CoV-2. En este sentido, existen distintas posturas, como dosis diarias por un tiempo corto, o bien el empleo de una dosis de carga inicial seguida por dosis altas de vitamina D durante un periodo corto de tiempo, permitiendo en cada caso, y en tiempos de pandemia, lograr concentraciones dentro de rangos apropiados de van entre 30 y 50ng/ml o superiores. Mas especificamente, se han propuesto estrategias, como la sugerida por Grant et al.30, con una dosis de 10.000UI/dia durante un mes para poder alcanzar rapidamente el obje- tivo de niveles entre 40 y 60ng/ml, y luego continuar con 5.000UI/dia durante algunas semanas mas.
Llama la atencion el nivel propuesto de dosis elevadas desestimando los posibles efectos toxicos; sin embargo, en este sentido existen estudios que demuestran que una dosis de 10.000 UI/dia durante 4-6 meses carece de efectos adver- sos. En detalle, Amir et al.85 lo comprobaron en mujeres canadienses con cancer de mama y metastasis oseas. Del mismo modo, el equipo de investigadores dirigido por el Dr. Holick86 —uno de los grupos mas destacados en estudios con vitamina D— suplemento a pacientes oncologicos con altas dosis de vitamina D y tampoco establecieron toxicidad; por el contrario, mejoro la microbiota intestinal de los pacien- tes tratados. El mismo grupo trabajo con 10.000UI/diarias durante 6 meses —sin provocar hipercalcemia— y logro nive- les de vitaminaD del orden de los 78,6士 13ng/ml87.
Tambien se trato a pacientes psiquiatricos en un hospital de Cincinnati, Ohio, con dosis de 5.000 o 50.000UI/dia durante 16meses, y como resultado no encontraron efectos adversos; solo se recomendo que si el paciente recibia ade- mas suplementacion de calcio, la dosis del mismo no deberia ser alta para minimizar el riesgo de hipercalcemia 88.
La apuesta fue superior en otros trabajos con propuestas de dosis inicial de 100.000UI si se desean concentraciones sericas >20ng/ml, dosis inicial de 300.000 UI si se desean concentraciones > 30ng/ml, e inclusive se ha sugerido el uso de dosis iniciales > 500.000UI en adultos sanos 89,90.
Como corolario, el Dr. Alipio 91 acaba de publicar resul- tados que proporcionan informacion sustancial a medicos y formadores de politicas sanitarias. Especificamente, con- cluyo que la suplementacion con vitaminaD mejora la evolucion clinica de los pacientes infectados por COVID-19 en funcion del aumento de la probabilidad de tener un resultado leve cuando aumenta el nivel en suero de vitamina D, mientras que una disminucion serica de vitamina D se asocia con peor evolucion clinica.

Conclusiones y perspectivas

En consecuencia y ante esta epidemia devastadora para la que carecemos aun de tratamientos efectivos, la presente revision recopila y propone explorar el efecto potencial- mente protector de las altas dosis diarias de vitamina D para aumentar rapidamente los niveles en sangre y tejidos, con el objetivo de contrarrestar la sobrecarga del SRAA y mejorar asi el curso de la infeccion por COVID-19, sus complicaciones respiratorias (fig. 1) e inclusive de otros organos. El propo- sito es abrir la discusion y crear un debate apropiado sobre la conducta de indicar vitamina D a la poblacion general, par- ticularmente a los mas expuestos, y como lo citado, lograr un aumento serico y tisular para contrarrestar el desequi- librio de algunos de los componentes del SRAA y tambien manifestar sus propios efectos antiinflamatorios (fig. 1).
Consideramos que esta estrategia a nivel poblacional podria proporcionar una herramienta mas en la defensa contra el virus y con nulos efectos adversos, como se demos- tro en la revision de mas de 76.000 pacientes incluidos en ensayos controlados con ingesta de vitamina D. Por lo expuesto previamente, una posible dosis para obtener rapi- dos incrementos en los niveles plasmaticos de vitaminaD podria estar entre las 5.000 y/o 10.000UI diariamente, o bien de 50.000 a 100.000UI por semana92. Dado lo tentativo de la dosis propuesta podria considerarse el uso de dosis mas bajas en ninos o adultos jovenes con bajo riesgo de exposi- cion al virus. Al respecto, nuestro grupo de trabajo avanza sobre el desarrollo de protocolos controlados con diferentes poblaciones de personas en riesgo o ya infectadas, eva- luando parametros fisiologicos y eventos clinicos. Asumimos que dicha intervencion no pretende eliminar el virus; sin embargo, resulta promisorio su potencial para dificultar el ingreso viral y, en caso de padecerlo, mejorar la evolucion del paciente. Es decir, la ingesta de vitamina D podria mejo- rar las condiciones de los pacientes para que puedan estar en mas adecuadas condiciones para hacer frente y aumen- tar sus posibilidades contra la COVID-19 e inclusive otros cuadros infecciosos equivalentes.
Como lo descrito previamente, consideramos que la reco- mendacion encuentra respaldo en multiples informes. En acuerdo, muy recientemente, Grant el al.93 tambien pro- ponen elevar las concentraciones sericas a traves de la suplementacion con vitamina D y aseguran que esto podria reducir la incidencia, la gravedad y el riesgo de muerte por influenza, por neumonia y por la epidemia actual de COVID-19. Tambien, Rhodes et al.94 han propuesto la suple- mentacion con vitamina D por lo menos para quienes en el hemisferio norte tienen mas riesgo de enfermedad grave y muerte. Lo mismo que recomienda la Asociacion de Dietistas del Reino Unido95 y editoriales en medios internacionales de rigor cientfico.
Finalmente, el proposito de compartir esta idea con pro- fesionales de la salud es encender rapidamente el debate y llamar a la reflexion critica que permita contribuir a empren- der sin demoras mas y mejores disenos cli'nicos para validar esta hipotesis en beneficio de la salud publica y sobre todo en tiempos de esta emergencia por COVID-19.


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